【肾世图卷】淀粉样变的多学科管理-2

上一期肾世图卷介绍了肾脏和心脏淀粉样变性，本期将简介淀粉样变累及的其它系统病变和治疗

03

各系统表现，诊断和处理

神经肌肉

???? 2种最常见的淀粉样蛋白，轻链(AL)和转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性可引起周围神经病，很少引起肌病

???? 由于淀粉样变性的神经系统表现可能先于其他器官数年，因此识别淀粉样神经病变和肌病至关重要

轻链淀粉样变性(AL)

???? 15%的患者在发病时会出现周围神经病变，随着疾病的进展，约35%的患者会出现周围神经病变

???? 神经病变通常以小纤维神经病变开始，仅在病程后期累及大的有髓神经纤维

???? AL患者经常出现对称性麻木、灼痛和足部异常性疼痛，夜间明显，以长度依赖性方式进展

???? 体格检查最初可能仅显示针刺或温度梯度。随着疾病进展和大纤维受累，患者会出现振动和本体感觉受损，以及深部腱反射减弱，在病程后期出现无力

???? 鉴于淀粉样蛋白倾向于沉积在软组织中，患者还可能出现腕管综合征，通常是双侧的，且可能先于其他症状和体征

???? 肌病的特点是肢带分布的近端肌肉无力

???? 肌酸激酶(CK)水平通常正常或仅轻度升高

???? 肌肉活检示坏死和再生，可能导致患者被误诊为炎性肌病并导致不适当的免疫抑制治疗

???? 淀粉样蛋白沉积可见于血管周围区域以及肌周围和肌内膜

???? 然而值得注意的是肌肉中的淀粉样蛋白沉积并非系统性淀粉样蛋白疾病所特有，也可能见于几种遗传性肌营养不良症，包括肌营养不良症和ANO5相关性肌营养不良症，以及免疫性肌病，例如包涵体肌炎

野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性()

???? 淀粉样蛋白沉积在屈肌腱鞘和黄韧带中，出现腕管综合征和腰椎管狭窄症

???? 40%的患者的神经病变没有症状，表明神经病变可能被漏诊

???? 肌病可能是的初始表现，在周围神经病或心肌病变得明显之前

肌病特征是CK水平正常或仅轻度升高和肌电图(EMG)示持续时间短、低幅度、无纤颤电位或强直性放电的运动单位电位

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)

???? hATTR神经病变是成人发病的最严重的遗传性周围神经病变，可能会危及生命

???? 迄今为止已报道了140多种转甲状腺素蛋白突变，大部分是致病突变，大多数突变表现为混合的神经和心脏受累

???? 全球最常见的TTR突变是，通常表现为具有自主神经功能障碍的长度依赖性小纤维神经病变

????表示系统性淀粉样变性的神经肌肉表现总结

诊断评估

进行血清和尿液免疫固定，评估引起AL淀粉样变性的副蛋白

EMG/神经传导研究对于确认大纤维周围神经病变是必不可少的

评估可能的双侧腕管综合征或其他易受卡压的神经有助于指导诊断

进行自主神经测试，例如交感神经皮肤反应、心率变异性和定量促汗轴突反射测试，以评估自主神经功能障碍

如果电诊断如果测试正常且怀疑小神经纤维受累，则应进行皮肤活检以评估表皮内神经纤维密度是否降低

评估淀粉样蛋白肌病需要进行肌肉活检

转甲状腺素蛋白基因测序很重要，然而仍然需要组织诊断，因为突变具有不同的外显率

通过质谱法确定淀粉样蛋白亚型至关重要

胃肠道

流行病学

???? 胃肠道淀粉样变性不同的亚型具有不同的患病率

???? 原发性全身轻链淀粉样变性(AL)是胃肠道中最常见的淀粉样变性亚型，与kappa(14%) 相比，λ克隆(53%)的发生率更高

???? 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)占胃肠道淀粉样变性病例的16%，继发性淀粉样变性(AA)占 11%

???? 无论亚型如何，小肠是胃肠道受累最常见的区域

病理生理

???? 淀粉样变性的肠道受累是由连续的沉积过程引起的

???? 血管周围沉积最初通过改变黏膜通透性和缺血导致肠道功能障碍 随着疾病的进展，肌肉层受到破坏 Cajal间质细胞(ICC) 丧失，肌间神经丛受累 严重的肠道动力障碍

???? 运动模式改变会导致小肠细菌过度生长(SIBO)，造成肠道模式改变和吸收不良，营养受损

???? 胆汁酸吸收不良是淀粉样变性患者腹泻和脂肪泻的另一个潜在原因

临床表现

???? 淀粉样变性导致广泛的胃肠道体征和症状

???? 腹痛、恶心和呕吐占胃肠道主诉的50%，体重减轻、腹泻、便秘和胃肠道出血是其他常见症状。不常见但严重的胃肠道表现包括假性肠梗阻(IPO)，以及在AA和AL患者中导致腹泻和低白蛋白血症的蛋白丢失性肠病

???? 活检证实的胃肠道淀粉样变性与淀粉样变性的心脏受累相关，但与其他器官受累无关

诊断

???? 内窥镜评估是诊断胃肠道淀粉样变性的重要工具

治疗

???? 治疗针对淀粉样蛋白原纤维形成的潜在过程

???? 支持性胃肠道治疗可以同时实施，以减轻胃肠道症状、改善胃肠道功能、保持营养状况并提高生活质量

???? 淀粉样变性胃肠道症状的管理策略是从专家管理其他严重形式的胃肠道功能和运动障碍的经验中提取的

04

治疗

轻链淀粉样变

???? 高剂量美法仑和干细胞移植 (HDM/SCT)治疗AL淀粉样变性是在19世纪90年代中期开发的，当时几乎没有其他治疗选择，SCT相关的发病率和死亡率很高

???? HDM/SCT的资格标准因机构而异

广义的资格标准是：活检证实的淀粉样变性前体蛋白分型准确，浆细胞恶液质的证据，至少一个主要器官受累，体力状态良好，没有明显的心肺功能障碍

排除标准包括体能状态差、LVEF0.06ng/mL，NT-proBNP>/mL)，肺功能差(室内空气氧饱和度2mg/dL和血流动力学不稳定(收缩压

????表示-Meier估计总生存期。(A)AL 淀粉样变性HDM/SCT 后的总生存期。(B) HDM/SCT后血液学完全缓解(CR)和未缓解的总生存期

SCT后的器官反应滞后于血液学反应

???? 对于患有早期肾病和心脏病的特定患者，建议使用HDM/SCT，已被证明可诱导血液学和临床缓解并显著延长生存期

???? SCT与非SCT疗法进行比较的数据很少

从2000年到2005年，100名患者随机接受HDM/SCT与口服美法仑/大剂量地塞米松治疗的临床试验发现HDM/SCT后中位总生存期更差

最近一项对2010年至2014年间接受治疗的新诊断AL淀粉样变性患者的观察性研究发现，与接受非SCT方案治疗的患者相比，接受了SCT的患者2年OS和无进展生存期有所改善

转甲状腺素蛋白淀粉样变性

???? ATTR淀粉样变性的治疗选择有限。对于野生型ATTR(ATTR-wt)淀粉样变性，只有支持疗法可用。在变异/遗传性ATTR(ATTR-v)淀粉样变性中，考虑进行肝移植，去除变异TTR的主要来源并减缓或阻止疾病进展

1)“稳定剂”，与甲状腺素结合位点结合并稳定TTR的四聚体形式，减少单体形式

2) “沉默剂”，在mRNA水平上分解TTR，阻止TTR蛋白的产生

???? 淀粉样变性是一种异质性疾病，诊断起来可能具有挑战性

???? 无论临床表现主要是心脏、神经系统、胃肠道还是肾脏，症状通常是非特异性的

???? 淀粉样变性的早期诊断至关重要，因为靶向治疗提供了改善结果和整体生活质量的机会

???? 近期淀粉样变性治疗取得了重大进展，为淀粉样变性患者带来了希望，并为未来的研究提供方向

Ref

1 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S13-S19

2 Am J Med, 104 (3) (1998), pp. 232-237

3 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S20-S23

4 Blood, 126 (20) (2015), pp. 2345-2347

5 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S30-S37

6 Am J Med. 2022 Apr;135 Suppl 1:S44-S48

by 肾世风云 · 钟钟